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Inmunología: Sangre y Hematopoyesis I
La sangre es un tejido conectivo especializado compuesto por células suspendidas en una matriz extracelular abundante cuyo volumen supera ampliamente al volumen celular. La cantidad de sangre total en el cuerpo ocuparía un recipiente de 6 litros y que representa aproximadamente el 7 u 8% del peso corporal. La sangre es imprescindible para la vida, cumple una función de transporte de sustancias vitales y defensivas entre las que podemos mencionar:
- anticuerpos
- células
- factores de coagulación
- hormonas
- carbohidratos
- lípidos
- hemoglobina
- desechos metabólicos
Pero, ¿Qué relación aguarda entre el sistema inmune y la sangre? La respuesta se encuentra en sus componentes. Hemos citado la presencia de células y proteínas importantes en el transporte efectuado por este tejido. Así es como en un análisis de sangre ordinario, cualquier paciente puede leer en los resultados la presencia de un componente celular diferenciado entre glóbulos rojos y glóbulos blancos. Los glóbulos rojos se encargan principalmente del transporte de gases (oxígeno y dióxido de carbono) mientras que los glóbulos blancos (también llamados leucocitos) toman como función la defensa del organismo.
Además, entre los componentes transportados podemos citar los anticuerpos, cuerpos proteicos con fines inmunológicos secretados por un tipo especial de leucocitos llamados linfocitos B. De forma semejante a la presencia de este tipo de componente, existen otros cuyas finalidades también contribuyen o colaboran en el proceso inmunológico de manera directa o indirecta. Si numeráramos estos componentes la lista sería casi interminable y escapa a la finalidad de este apunte.
Bajo términos generales, en la sangre se diferencian cuatro importantes elementos constituyentes: glóbulos rojos, glóbulos blancos, plaquetas y plasma.
La composición química del plasma se basa en la presencia de una gran cantidad de agua, proteínas, hormonas, glúcidos, lípidos y sales. De todos estos compuestos, uno de los más sobresalientes en el mundo de la bioquímica son las proteínas plasmáticas, de tal modo que muchos las definen como el componente orgánico principal del mismo.
Las proteínas plasmáticas representan al rededor del 7% del plasma y son clasificadas según las fracciones que se obtienen mediante un método conocido como electroforesis. Este estudio permitió relacionar la concentración de distintas fracciones de estas proteínas con diversas patologías. Pero el estudio de las mismas no es tan sencillo, se sabe que en el plasma circulan algo más de 300 proteínas distintas. Sin embargo solo algunas de ellas cobraron significancia en el estudio clínico (hasta el día de hoy).
Las proteínas plasmáticas más estudiadas son:
| Nombre de la fracción obtenida por electroforesis | Valor de concentración | Unidad considerada |
|---|---|---|
| Albúmina | 3.5 - 5 | gramos / decilitro |
| Globulinas totales | 2 - 3.4 | gramos / decilitro |
| Globulina alfa 1 | 0.1 - 0.3 | gramos / decilitro |
| Globulina alfa 2 | 0.5 - 0.8 | gramos / decilitro |
| Globulinas beta | 0.6 - 1 | gramos / decilitro |
| Globulinas gamma | 0.8 - 1.3 | gramos / decilitro |
| Fibrinógeno | 300 | miligramos / decilitro |
| Proteínas totales | 6 - 8 | gramos / decilitro |
Funciones de algunas proteínas plasmáticas estudiadas con frecuencia:
| Proteína | Función |
|---|---|
| Prealbúmina | Transporte de vitamina A |
| Transporte de hormona tiroidea | |
| Albúmina | Mantenimiento de la presión oncótica |
| Transporte primario de bilirrubina, ácidos grasos y aminoácidos. | |
| Transporte secundario de cortisol, T4 y grupo hemo. |
Funciones de algunas proteínas plasmáticas estudiadas con frecuencia (Fracción alfa1 globulinas)
| Proteína | Función |
|---|---|
| Globulina fijadora de hormona tiroidea (TBG) | Transporte de hormonas T3 y T4 |
| La T4 tiene más afinidad por esta proteína | |
| Proteína fijadora de Retinol (RBP) | Transporte de vitamina A (Retinol) |
| Glicoproteína ácida | Función no del todo conocida pero importante su medición como reactante de fase aguda. |
| Antitripsina | Protegen a los tejidos de la acción de las tripsinas inhibiéndolas. Algunas de estas tripsinas pueden ser producidas por bacterias como también pueden ser resultado de secreción endógena. |
Funciones de algunas proteínas plasmática estudiadas con frecuencia (Fracción alfa 2 globulinas)
| Proteína | Función |
|---|---|
| Haptoglobina | Su función es la de captar la hemoglobina de los eritrocitos lisados |
| Evita que sea excretada por orina | |
| Eritropoyetina | Estimula la hematopoyesis de eritrocitos estimulando a los UFC-E (unidades formadoras de colonias eritroides) [ver más adelante] |
| También tiene una función estimulante de otras series de la hematopoyesis. | |
| En conclusión aumenta la cantidad de glóbulos rojos y plaquetas | |
| Se secreta principalmente ante una hipoxemia (baja de oxígeno en sangre) | |
| Su secreción es extra-hepática | |
| Ceruloplasmina | Fija el cobre presente en el plasma |
| Alfa-2-Macroglobulina | Neutraliza algunas proteínas de características proteolíticas |
Funciones de algunas proteínas plasmática estudiadas con frecuencia (Fracción beta globulinas)
| Proteína | Función |
|---|---|
| Transferrina | Transporta hierro desde el intestino hasta los tejidos que lo necesiten, sobre todo hematopoyéticos, depositándolo en forma de ferritina. |
| Hemopexina | Tiene por función el transporte y la fijación del hemo de la hemogobina plasmática y la lleva hacia el hígado. |
| Componente C3 del complemento | Función inmunológica (ver cascada del complemento) |
Gamma globulinas:
De esta manera se les llama a los anticuerpos, G, A, M, E, D que son secretados por los linfocitos tipo B activados a Plasmocitos. Se los considera efectores de la inmunidad humoral específica.
Lipoproteínas:
Son las conocidas proteínas que transportan lípidos: VLDL, LDL y HDL.
HDL pertenece a la fracción alfa 1, VLDL pertenece a la fracción alfa 2 y LDL e IDL pertenecen a la fracción beta de las proteínas plasmáticas.
Las plaquetas también son llamadas trombocitos, controlan el sangrado en las heridas luego de activarse mediante un método en forma de cascada donde cada elemento tiene su función. El resultado final es una malla formada por la aglutinación de muchas plaquetas entre sí, la cual forma un tapón en el lugar de la injuria tisular del vaso.
Las plaquetas son definidas como pequeños fragmentos citoplasmáticos surgidos a partir de una célula que las produce y las secreta llamada megacariocito. Los trombocitos carecen de núcleo (esto es importante, porque si la plaqueta pierde por alguna razón las proteínas que conserva entonces ya no puede sintetizar nuevas)
Los megacariocitos, células productoras de plaquetas, son irónicamente poliploides (es decir que poseen muchos núcleos en su citoplasma). Se encuentran en la médula ósea y en la zona periférica, la membrana plasmática de la misma posee canalículos de los cuales se originan y desprenden las plaquetas hacia el torrente sanguíneo.
Las plaquetas tienen una medida de 2 a 3 micrómetros de diámetro y poseen una zona central densa llamada cromómero y una periférica pálida llamada hialómero. Su vida media es aproximadamente de 10 días.
| Característica | Datos |
|---|---|
| Vida media de las plaquetas | 10 días |
| Medida | 2 - 3 micrómetros |
| Cromómero | Parte central, densa |
| Hialómero | Parte periférica, pálida |
| Zona periférica | Consta de membrana celular con abundante glucocáliz. |
| Presenta glucoproteínas, glocosaminoglucanos y factores de coagulación adsorbidos. | |
| Zona estructural | Esqueleto celular común ( actina, miosina, microtúbulos) que mantienen la forma circular de la plaqueta. |
| Zona de organelas | Glucógeno |
| Mitocondrias | |
| Peroxisomas | |
| Gránulos (3 tipos, alfa, lambda y delta) | |
| Alfa: son los más abundantes. contienen fibrinógeno, factores de coagulación, plasminógeno, inhibidor del activador de plasminógeno y factor de crecimiento derivado de plaquetas. | |
| Lambda: similares a lisosomas | |
| Delta: ADP, ATP, serotonina e histamina. | |
| Zona membranosa | Sistema canalicular abierto |
| Sistema tubular denso ( similar sistema endoplasmático rugoso que sirve de depósito de calcio) |
Glóbulos rojos
Los glóbulos rojos también son llamados eritrocitos o hematíes, son células anucleadas que carecen de organelas y cuya función es el transporte de gases que permiten la respiración, llevando oxígeno desde los pulmones hacia los tejidos y capturando dióxido de carbono desde los tejidos hacia los pulmones.
Su tamaño ronda los 8 micrómetros y su espesor varía, pues en la periferia es más grueso y mide 2,5 micrómetros de espesor mientras que en la parte central se vuelve cóncavo midiendo 0,8 micrómetros. Esto le permite poseer una superficie mayor con respecto al volumen que posee.
Su vida media es de 120 días, plazo en el cual los eritrocitos envejecidos pueden ser capturados por el bazo, médula ósea o hígado para ser lisados. Una pequeña porción de ellos muere en el torrente sanguíneo.
La forma que posee el eritrocito se debe a la presencia de ciertos tipos de proteínas en la membrana que se encuentran asociadas con el citoesqueleto de la célula.
Se diferencian así dos tipos de proteínas de membrana, aquellas que son integrales y aquellas que son periféricas.
Dentro de las proteínas integrales de membrana pueden agruparse en dos tipos: glucoforinas y proteína banda 3. La parte externa de estas proteínas son las que al glucosilarse generan los distintos tipos de sangre (A, B, AB y 0). De todas las proteínas que se encuentran en estos dos grupos, la glucoproteína C desempeña un papel imprescindible en la adhesión de la membrana al esqueleto proteico de la célula. Mientras que la proteína de banda 3 realiza una tarea de fijación para la hemoglobina.
Dentro de las proteínas periféricas, hay que destacar que la forma que adoptan las mismas es de una malla con patrones hexagonales que corren de forma paralela a la membrana. Entre ellas encontramos: actina, espectrina, banda 4.1, banda 4.9, tropomiosina y aducina. Toda esta malla proteica se encuentra unida a la membrana por anquirina que interacciona entre la proteína banda 4.2 y la proteína integral de membrana que mencionamos antes de banda 3.
Contenido de los eritrocitos
Ya se mencionó antes que la principal función del eritrocito es el transporte de oxígeno y dióxido de carbono. Esta función está representada por la proteína hemoglobina que se encuentra dentro del glóbulo rojo en una alta concentración, gracias a esta alta concentración en los tejidos teñidos con hematoxilina y eosina, los eritrocitos cobran un color rojo característico.
A su vez, la forma característica de la célula permite que la hemoglobina se encuentre relativamente cerca de la membrana, favoreciendo así al intercambio gaseoso entre los tejidos. Pues hay un espacio menor que necesita ser atravesado por el gas para difundirse.
Los leucocitos son clasificados en dos grandes grupos:
| Tipo de leucocito | Descripción |
|---|---|
| Leucocitos granulocitos | Leucocitos con contenido de gránulos específicos (llamados también gránulos secundarios) |
| Leucocitos agranulocitos | Leucocitos que no poseen gránulos especificos, sin embargo esto no quiere decir que no tengan gránulos. Sí los tienen, pero son inespecíficos porque también pueden encontrarse incluso en los granulocitos (se los llaman gránulos azurófilos). Es decir, la única diferencia entre unos y otros es que los granulocitos poseen gránulos EXTRA (los gránulos secundarios) con contenido que caracteriza a cada célula. |
Cuáles son los leucocitos granulocitos y cuales los leucocitos agranulocitos
| Tipo | Células |
|---|---|
| Leucocitos granulocitos | Neutrófilo, Eosinófilo y Basófilo |
| Leucocitos agranulocitos | Linfocitos y Monocitos |
| (regla nemotécnica: 'lindo mono sin granos') |
Cantidad relativa de células en la sangre: Fórmula leucocitaria
| Células | Porcentaje | Cantidad aproximada |
|---|---|---|
| Neutrófilos | 55 - 65 % | 3.000 - 5.000 células / mm3 |
| Linfocitos | 20 - 30 % | 1.500 - 3.000 células / mm3 |
| Monocitos | 4 - 8 % | 250 - 800 células / mm3 |
| Eosinófilos | 1 - 4 % | 150 - 250 células / mm3 |
| Basófilos | 0 - 1 % | 30 - 60 células / mm3 |
Descripción de los distintos leucocitos:
Granulocitos
Neutrófilo
Los neutrófilos son las células más abundantes dentro del grupo de los leucocitos. Su tamaño ronda entre los 10 y los 12 micrómetros (es decir son más grandes que los glóbulos rojos). Tienen un núcleo con múltiples lóbulos, de allí que se los llame leucocitos polimorfonucleares. La forma del núcleo es variable, puede cambiar en cantidad de lóbulos, en forma o posición. En las mujeres se puede observar una especie de 'apéndice' sobresaliente en estos núcleos conocido como 'corpúsculo de Barr' que corresponde con el material genético del cromosoma X inactivo.
Granulación de los neutrófilos:
Los neutrófilos poseen granulación azurófila (o inespecífica), granulación específica (o secundaria) y además posee una granulación terciaria y vesículas secretorias.
| Tipo de granulos | Contenido del gránulo | Proteínas presentes en la membrana del gránulo |
|---|---|---|
| Azurófila o primaria | Mieloperoxidasa | CD68 y una proteína ATPasa |
| Defensina | ||
| Hidrolasas ácidas | ||
| Catepsina G | ||
| Lisozima | ||
| Mucopolisacáridos ácidos | ||
| Elastasa | ||
| Específicos o secundarios | Colagenasa de tipo IV | Receptores para moléculas presentes en la matriz como Fibronectina, Laminina, citocromo b558, vitronectina, trombospondina. |
| Fosfolipasa | CD 66 | |
| Activadores del complemento | CD 67 | |
| Lisozima | CD 15 | |
| Lactoferrina | ||
| Proteínas fijadoras de la vitamina B12 | ||
| Terciaria | Lisozima | Citocromo b558 |
| Fosfatasas | CD11b | |
| Metaloproteinasas ( gelatinasas, colagenasas) | ||
Funciones del Neutrófilo
Los neutrófilos son células consideradas móviles, pueden abandonar la circulación y migrar hacia un sitio donde debe realizar su acción en el tejido conjuntivo. Todo esto se encuentra mediado por moléculas de adhesión presentes en su membrana y cuyos ligandos suelen expresarse cuando es debido en el endotelio.
El lugar donde esta acción de migración es llevada a cabo es en las vénulas poscapilares, mediada por las proteínas selectinas CD62-L (expresadas en la superficie del neutrófilo que se encuentra circulando por la sangre) cuya función es la de reconocer receptores GlyCAM-1 presentes en las células endoteliales.
La interacción entre ambos causa un descenso en la velocidad de circulación del neutrófilo permitiendo que más reconocimientos entre receptores y ligandos se lleven a cabo. A causa de esto, se dice que el neutrófilo comienza a rodar sobre el endotelio.
En la segunda fase, las proteínas integrinas VLA5 se activan a causa de la interacción con las células del endotelio. Finalmente, otras moléculas adhesivas ICAM, VCAM (superfamilia de las inmunoglobulinas) presentes en el neutrófilo interaccionan con otros nuevos receptores presentes en el endotelio fijando la célula a la pared del vaso.
El siguiente paso será el desplazamiento de una de las partes del citoplasma del neutrófilo conocido como pseudópodo por entre medio de la unión intercelular de las células endoteliales que gracias a la histamina y heparina liberadas por el tejido dañado, se encuentra mucho más endeble y susceptibles de ser abiertos. Así es como el neutrófilo 'escapa' del torrente sanguíneo hacia el tejido conjuntivo circundante.
Una vez en el tejido conectivo, el neutrófilo comienza a desplazarse gracias a la atracción química que ejercen ciertas sustancias liberadas por células presentes en el lugar lesionado. Este proceso de migración se conoce como quimiotaxis.
Ya presente en el lugar indicado, los neutrófilos comienzan a realizar una función de fagocitosis. Por sí solos los neutrófilos pueden reconocer un número limitado de sustancias extrañas al cuerpo, sin embargo, la mayoría de los microorganismos invasores tienden a ser opsonizados de tal manera que el neutrófilo pueda reconocerlos fácilmente y fagocitarlos.
Una vez fagocitados, el fagosoma se fundirá con las vesículas primarias y secundarias para generar la destrucción del agente invasor. La mayoría de los neutrófilos mueren al finalizar el proceso y tanto sus restos como los restos fagocitados de los microorganismos pasan a conformar un exudado amarillento conocido como pus.
Por lo tanto, las funciones del neutrófilo pueden resumirse en: Adhesión, quimiotaxis, opsonización, fagocitosis y secreción de algunas sustancias como la IL-1 que tiene función pirógena ( es decir que controla la temperatura corporal).
Son células algo más grandes que los neutrófilos o de igual tamaño. Suelen medir entre 12 y 16 micrómetros, más o menos. Poseen un núcleo bilobulado y dos tipos de granulaciones: azurófilos y secundarios (específicos)
Contenido de los gránulos del eosinófilo
| Tipo de granulos | Contenido del gránulo |
|---|---|
| Granulación azurófila (primaria) | Hidrolasas |
| Histaminasas | |
| Aril Sulfatasa | |
| ATPasa | |
| Catalasas | |
| Colagenasas | |
| Granulación específica (secundaria) | Zona Central: proteína básica principal (MBP) |
| Zona Periférica: | |
| mieloperoxidasa (EPO), neurotoxina (EDN), proteína catiónica eosinófila (ECP) |
Los eosinófilos cumplen una fuerte función antiparasitaria y también participan en los procesos de reacciones alérgicas. La Neurotoxina derivada de Eosinófilo (EDN) suele actuar como un tóxico para el sistema nervioso de los agentes parásitos, mientras que el resto de las proteínas actúan como citotóxicos para varios protozoarios y helmintos.
También contribuye a regular la acción de la histamina gracias a la presencia de histaminasas y a su vez, la aril-sulfatasa neutraliza la sustancia SRS-A que es secretada por los basófilos. Constituyendo así una acción conjunta con ese tipo de células.
Basófilos
Los basófilos son las células menos abundantes de los glóbulos blancos constituyendo entre 0 y 1% del total. Por tal motivo es difícil poder visualizarlos en los exámenes de rutina con sangre de un paciente sano. El tamaño de los basófilos suele rondar entre los 10 y 13 micrómetros, algo semejante al de los neutrófilos.
Su nombre se debe a la tinción basófila característica que se percibe gracias a sus abundantes gránulos que llenan todo su citoplasma y prácticamente imposibilitan la visibilidad del núcleo.
La membrana plasmática del basófilo posee una gran cantidad de receptores para inmunoglobulina E. Ante la entrada de un agente específico la Ig E generada se une a estos receptores y los dejan sensibilizados. Cuando el agente entra por segunda vez, la célula responde con la excreción de sus gránulos participando en gran medida en la reacción alérgica.
Otra proteína importante que se encuentra en la membrana celular es el CD40L que puede reaccionar en conjunto con la proteína CD40 presente en los linfocitos B. (la L del CD40L sugiere la palabra 'ligando')
Tal interacción aumenta la producción de Inmunoglobulina E.
Contenido de los gránulos de los basófilos:
| Tipo de granulos | Contenido del gránulo |
|---|---|
| Gránulos Primarios (Azurófilos) | Hidrolasas ácidas similares a las presentes en otros leucocitos. Son los lisosomas de los basófilos. |
| Gránulos Secundarios (Específicos) | Heparán sulfato |
| Histamina | |
| SRS-A | |
| Heparina (anticoagulante) |
Los basófilos son semejantes a los mastocitos del tejido conjuntivo. Ambas células responden de manera similar a la presencia de Inmunoglobulina E y por tal motivos son considerados grandes alteradores vasculares asociados con la hipersensibilidad y anafilaxia.
Agranulocitos
Monocitos
Los monocitos son células grandes de 18 micrómetros de diámetro en promedio. Son precursores de células que pertenecen al sistema fagocítico mononuclear. Es decir macrófagos y todos sus especializaciones como macrófagos de Kupffer (en hígado), osteoclastos, histiocitos, macrófagos alveolares, macrófagos de los ganglios linfáticos, macrófagos del bazo, etc.
En la sangre solo permanecen 3 días. Poseen un núcleo arriñonado con una gran escotadura típica, lugar donde se aloja un gran aparato de Golgi y centríolos.
No poseen granulación específica pero sí primaria (azurófila), estas vesículas poseen hidrolasas ácidas, lisozima, colagenasa, activador de plasminógeno, proteasas, enzima conversora de angiotensina, arginasa, proteínas catiónicas antimicrobianas, entre otros.
Funcionan como células del sistema inmune presentando antígenos, puede fagocitar y también participa en la hemocateresis (en el bazo)
Linfocitos
Estas células constituyen el grupo más visible del sistema inmune para la vida cotidiana. Son consideradas como las principales células funcionales del sistema inmune, pues un sistema inmune sin linfocitos sería como un ajedrez sin piezas o por lo menos sin peones.
Representan entre el 20 y el 30% de los leucocitos totales, sin perder de vista que aquellos linfocitos que se obtienen en una muestra de sangre son aquellos que ya adquirieron la capacidad de reconocer un antígeno. El tamaño de los linfocitos puede variar, los hay pequeños, medios y grandes, un promedio que va desde los 6 micrómetros hasta los 30, aunque la mayoría mide entre 6 y 15.
Existen tres tipos de linfocitos:
| Tipo linfocito | Descripción |
|---|---|
| Linfocitos T | Sufren una diferenciación en el Timo |
| Participan en la inmunidad mediada por células | |
| Expresan CD2, CD3 y CD7 | |
| Expresan TCR | |
| También expresan CD4 y CD8, pero no las dos a la vez. Por eso se las puede clasificar en dos grupos: | |
| CD4 + que reconocen antígenos unidos a moléculas del complejo MHC II. | |
| CD8 + que reconocen antígenos unidos a moléculas MHC I | |
| Linfocitos B | Se desarrollan exclusivamente en la médula ósea |
| Producen anticuerpos circulantes en sangre | |
| Expresan IgM e IgD, también MHC II | |
| Expresan CD9, CD19, CD20 y CD24 | |
| Linfocitos NK (o asesinos naturales) | Surgen de las mismas células precursoras de T y B |
| Están programadas desde su desarrollo para aniquilar células infectadas o tumores. | |
| Son las más grandes de los linfocitos | |
| Sí poseen gránulos visibles, por eso a veces se les llama linfocitos granulares. | |
| Expresan CD16, CD56 y CD94 |
A su vez, dentro del grupo de los linfocitos T se pudo clasificar 3 grupos:
| Tipo | Descripción |
|---|---|
| Linfocitos T CD 8 citotóxicos | Reconocen antígenos unidos al MHC I de células infectadas |
| Una vez unido el TCR al MHC I secreta linfocina y perforinas que producen la lisis de la célula infectada. | |
| Linfocitos T CD 4 coadyuvantes | Reconocen antígenos unidos a la molécula MHC II. |
| La unión MHC II - Linfocito CD 4+ produce la activación de este último, así comienza la secreción de interleucinas para favorecer a la maduración y proliferación de más linfocitos TCD 4+ | |
| Esta secuencia de secreciones favorece la maduración de linfocitos T, B y NK. Los linfocitos B activados comenzarán a secretar anticuerpos. | |
| Linfocitos T CD45RA+ supresores | Disminuyen la secreción de anticuerpos por parte de los linfocitos B y también inhiben la capacidad citotóxica de los linfocitos T. Esto sirve para generar tolerancia a varias moléculas presentes en el cuerpo que no deben ser destruidas pero que pueden ser reconocidas como extrañas. |
