Receptores Scavenger (SR)

En un principio los Scavenger Receptors fueron pensados como receptores únicamente de Lipoproteínas de baja densidad (LDL) modificadas por oxidación o acetilación, con lo cual se presuponía su participación en el desarrollo de la aterogénesis.

Actualmente se sabe que son capaces de mediar la respuesta inmune gracias al reconocimiento de agentes patógenos que expresen ciertos tipos de PAMP como lipoproteínas bacterianas, ADN no humano, etc.

Su función en sí siempre se ha considerado como "limpiador" del cuerpo, pues participa removiendo del mismo materiales inservibles ("basura") y sustancias extrañas gracias a su extensa especificidad para con un amplio espectro molecular.

Clases de Scavenger Receptors

Se describen clásicamente tres tipos o clases de receptores SR, pero también se han encontrados otros como los de clase E (LOX 1), los de clase F (SREC-I SREC-II), los de clase G (SR-PSOX), Clase D (CD 68).

Receptores de tipo A:

• Se encuentran dos tipos de receptores dentro de este grupo: SR-A1 y SRA2
• Tienen un dominio similar al colágeno que es esencial para la unión al ligando
• Ejemplos: MSR1, MARCO, SCARA3, SCARA4, SCARA5
• Se expresan mayormente en macrófagos,

Receptores de tipo B:

• Se encuentran en este tipo los receptores: CD36 y SCARB1
• Se encuentran concentrados en caveolas (invaginaciones de membrana)
• SCARB1 puede interactuar con HDL y LDL
• SCARB3 o CD36 involucrado en la adhesión celular, metabolismo de ácidos grasos y fagocitosis de células apoptóticas.

Receptores de tipo C:

Ejemplo de este existe en la mosca Drosophilia, receptores con dominios similares a la mucina.

Receptores para fragmento Fc (RFc)

Los receptores de tipo Fc forman parte del extenso grupo de receptores de membrana que pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas. Se encuentra en varios tipos celulares como linfocitos NK, neutrófilos, macrófagos y mastocitos. Su nombre se debe a que su ligando es la parte inferior (Fragmento Fc) de las inmunoglobulinas.

Su activación estimula la citotoxicidad mediada por células, la fagocitosis, la activación de mastocitos, la destrucción de microbios y células infectadas.

Existen diversos tipos de receptores Fc

Los receptores Fc están clasificados según el isotipo de anticuerpo que reconocen, de esta manera se encuentran Receptores para Ig G, Ig E, Ig A. El nombre pasa a escribirse entonces indicando el isotipo con una letra del alfabeto griego. Para receptores Fc de IgG el receptor será RFcγ, para IgE RFcε y para IgA RFcα.

Receptores Fc-gamma:

Son quizá los receptores que cobran mayor importancia dentro del grupo para la inducción de la fagocitosis de agentes patógenos opsonizados. Se encuentran diversos subgrupos como RFcγI (CD64), RFcγIIA (CD 32), RFcγIIB1 (CD32b1), RFcγIIB2 (CD 32b2), RFcγIIIA (CD 16a), RFcγIIIB (CD 16b). Como característica importante, RFcγI tiene un dominio extracelular que se compone de tres subdominios muy semejantes a inmunoglobulinas, lo cual le permite ser activado por un solo monómero de IgG a diferencia de otros que requieren múltiples.

Receptor	Presente en	Efecto
RFcγI	Macrófagos Células dendríticas Neutrófilos Eosinófilos	Activador
RFcγIIA	Neutrófilos C. dendríticas inm Macrófagos Plaquetas	Activador
RFcγIIB1	Linfocitos B Mastocitos	Inhibidor
RFcγIIB2	Neutrófilos Macrófagos Eosinófilos	Inhibidor
RFcγIIIA	Células NK Macrófagos Eosinófilos Mastocitos	Activador
RFcγIIIB	Neutrófilos	Anclaje

Receptores Fc - Epsilon

Los receptores Fc-epsilon se encuentran en mastocitos, basófilos y eosinófilos (en este último en categoría de inducible). Tienen alta afinidad por Ig E y se encuentran en dos tipos:

• RFcεI: Están expresados por mastocitos y basófilos los cuales fijan la IgE con una afinidad alta lo cual le permite captar IgE incluso en concentraciones séricas muy bajas. (Recordar que la concentración de IgE normal es de 0,0003 mg/ml). Se dice que una célula basófila humana puede llegar a contener en su superficie celular un total de cuarenta mil a noventa mil receptores de este tipo.
  Está compuesto por cuatro cadenas, una alfa, una beta y dos gamma. El receptor es capaz de interactuar con los dominios CH3/4 del Fc de la IgE gracias a dominios presentes en su cadena alfa. Por otra parte, una vez reconocido su ligando se gatillará hacia el interior celular una respuesta mediada por elementos de activación de inmunorreceptor basados en tirosina (ITAM) presentes en las cadenas gamma.
• FcεRII: Es el otro tipo de receptores epsilon caracterizado por ser específico solo para los dominios CH3 del sector Fc de la IgE, uniéndose a él con una afinidad mucho menor que la del precedente. Se encuentra en linfocitos B, células dendríticas, macrófagos, eosinófilos y plaquetas. En linfocitos B favorecería a la secreción de IgE y existe una forma soluble (sCD23) que puede unirse a esta inmunoglobulina y producir una activación linfocitaria B con secreción de este isotipo. Una persona atópica tendrá niveles más elevados en sangre de sCD23 y también de CD23 (en membrana) presente en linfocitos y macrófagos.

Receptores Fc-alfa:

Este tipo de receptor se encuentra en la superficie de eosinófilos, monocitos, macrófagos, neutrófilos y algunas células dendríticas. Se compone de dos dominios extracelulares y se relaciona con cadenas gamma para enviar una señal de activación intracelular. Este receptor también puede llamarse CD89. Puede reconocer y unirse con afinidad suficiente a IgA e IgM, razón por la cual también suele llamarsele RFcα/μ (receptor Fc alfa/mu)

Receptores para péptidos formilados

Si bien esta familia de receptores no están contemplados dentro de los RRP, algunos autores sí los incluyen en el grupo. Los receptores de peptidos formilados son parte de la familia de receptores asociados a proteína G relacionados con la quimiotaxis, estos receptores fueron originalmente identificados por su habilidad de unirse a péptidos N-formilados, tal como es el caso de N-formilmetionina producida por la degradación bacteriana tanto como por las células infectadas.

Este tipo de péptidos a los cuales los RPF se unen, median una importante actividad quimiotáctica sobre las células fagocíticas y en especial sobre los neutrófilos. Los RPF se componen entonces de siete dominios transmembrana (hidrofóbicos) los cuales interaccionan entre sí y con moléculas adyacentes a fin de generar una respuesta adecuada ante el estímulo externo (unión con su ligando). Están emparentados con receptores de C5a y C3a.

Señalización interna del receptor

Al ser un receptor de membrana requerirá de segundos mensajeros para la estimulación de una respuesta celular que puede ser en forma de modificaciones en el citoesqueleto (para garantizar una migración) o bien en forma de secreción (síntesis) de quemoquinas.

Por un lado la proteína G asociada al receptor generará la activación de la fosfolipasa C que posteriormente generará a partir del fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2) los productos diacilglicerol (DAG) y fosfatidilinositol 3 fosfato (IP3). IP3 estimulará la apertura de canales de calcio produciendo un aumento en la concentración intracelular de este ión mientras que DAG inducirá a la activación de la proteinkinasa C (PKC) y sus correspondientes vías que pueden desembocar en la inducción génica.

Por otro lado la activación de una GTPasa llamada RAS activará una vía llamada de las MAPkinasas. (RAS activa a RAF, RAF a MEK, MEK a MAPk). Todo desembocará en la activación de ERK1 y ERK2 que mediarán la inducción génica para la síntesis de proteínas (citoquinas por ejemplo).

Finalmente, la activación de los FPR por parte de algunos ligandos puede desembocar en la inducción de CD38, una enzima relacionada con la membrana celular que mediante un segundo mensajero basado en NAD+ provocará la apertura de os canales de calcio en el retículo endoplasmático. El calcio es importante para la contracción del citoesqueleto y migración de la célula.

Receptores de Lectina tipo C

Los RLC forman una familia bastante grande de receptores capaces de reconocer hidratos de carbono presentes en los agentes patógenos. Tienen como característica distintiva la necesidad de la presencia de calcio para poder realizar su función. Reconocen no solo el tipo de hidrato de carbono (manosa, fucosa, galactosa) sino también los arreglos que estos pudieran llegar a sufrir.

Funciones principales

En primer lugar median la internalización de los microorganismos que expresen sus ligandos, de esta manera favorece al procesamiento y degradación que culminará con una presentación antigénica y el despertar de una respuesta inmunológica específica.Induce por otro lado a la secreción de citoquinas. Por otro lado es capaz de reconocer estas mismas secuencias en células propias normales.Por último, algunas veces puede conllevar a reacciones adversas como el aprovechamiento de los RLC por parte de ciertos agentes para invadir la célula y expandirse de manera acelerada.

Ejemplos de RLC

1. Langerin (CD207)
2. DC-SIGN (CD209)
3. BCDA-2
4. DEC-205 (CD205)
5. DCIR
6. DCAL-1
7. C-LEC

Receptores de tipo Toll

En 1996, científicos demostraron que ciertos receptores presentes en la mosca de la fruta (Drosophila) eran esenciales en el proceso de la inmunidad antifúngica. A partir de allí se encontraron similaridades con receptores en otras especies (incluidos mamíferos) que poseían una función similar en cuestión de inmunidad. Por esta razón se los llamó Toll (una expresión de festejo en idioma alemán).

Los TLR son constituidos por once tipos de receptores de membrana. Tiene en su estructura un componente similar que se encuentra presente en receptores de Interleuquina 1, razón por la cual se le denominó TIR (Toll/IL-1 receptor) al dominio.

Imagen: tabla de los receptores Toll-Like, hacer click para agrandar.

En la tabla puede observarse los diferentes receptores de patrones Toll-Like desde el 1 al 13 cada uno con su ligando característico, el agente que reconoce, el tipo de localización celular y las células en las que puede encontrarse.

¿Qué acción realizan los receptores Toll-like una vez que son activados?

Estos receptores pueden desencadenar la migración de las células presentadoras hacia los tejidos linfáticos secundarios, también provocar el incremento de la expresión de moléculas coestimuladoras para la respuesta inmune como B-7 (CD80/86), a su vez también estimula la expresión de HLA de tipo I y II.

Por último se inducirá mediante mecanismos de estimulación génica a la producción de citocinas.

En células con capacidad fagocítica, los TLR pueden actuar estimulando la fagocitosis además de aumentar el potencial microbiocida e inducción de quimiocinas y citocinas.

Los TLR en neutrófilos provocan el aumento de su vida media y lo activa para cumplir su función microbiocida.

Receptores de reconocimiento de Patrones (RRP)

Las células de la inmunidad innata, a lo largo de la evolución, han desarrollado ciertos procedimientos para reconocer a los agentes infecciosos. Cuentan con receptores de membrana llamados RRP que se encargan de reconocer algunos patrones moleculares presentes en la mayoría de los agentes infecciosos (PAMP). Estos patrones comunes pueden ser en algunos casos la proteína flagelina de ciertas bacterias o también el ADN viral.

Los PAMP son considerados como tal por los siguientes ítems:

• Encontrarse de manera extensa en los microorganismos pero no así en el cuerpo humano.



• Ser necesarios para la supervivencia del agente infeccioso.



• Poder ser reconocido por un RRP.

De esta manera el cuerpo puede reconocer aquello que le es propio en contraposición con aquello que es invasivo. Sin embargo, esta no es la única manera en que las células pueden reconocer agentes patógenos. Cabe destacar la función de los anticuerpos que marcan a los antígenos presentes en los cuerpos infectantes y que pueden ser reconocidos por receptores Fc presentes sobre todo en linfocitos NK. También el sistema del complemento utiliza este tipo de marcación.

Receptores RRP

Los receptores RRP pueden estar presentes tanto en la membrana celular y en el compartimiento intracelular, como también ser secretados a los líquidos del cuerpo. Se cuenta con:

• Receptores tipo Toll (TLR)



• Receptores de Lectina tipo C (RLC)



• Receptores Scavenger (SR)



• Receptores líquidos o solubles



• Receptores para péptidos formilados

Inmunidad innata

La inmunidad innata o inespecífica es aquella que se encuentra en todas las personas desde el momento de nacer y que se caracteriza por su capacidad de reconocer agentes patógenos gracias a la presencia de patrones moleculares conservados presentes en la superficie de estos, conocidos con el nombre de PAMP.

Los PAMP pueden ser reconocidos por unos receptores especiales llamados 'receptores de reconocimiento de patrones' (RRP) distribuidos de manera amplia en células fagocíticas.
Algunos PAMP pueden ser: lipopolisacáridos bacterianos, la proteína flagelina, los ácidos nucleicos virales, entre otros.

La activación de la inmunidad inespecífica es una puerta hacia la inmunidad adaptativa (específica), pues por ejemplo aquellas células dendríticas que poseyendo receptores RRP y reconociendo al agente, posteriormente, logran migrar hacia los órganos linfáticos secundarios donde generarán una presentación antigénica para despertar una respuesta específica con la presentación de los antígenos a linfocitos T CD4+ o CD8+.